在治疗方案中使用的间距

每个个体。音调由设备在

仅略高于听力的水平

这些音调的阈值，即舒适的安静

不应中断参与者正常活动的级别

日常工作。参与者将被要求佩戴

在随机对照试验阶段，每天使用4至6小时。在LTE阶段，干预组的参与者

图2声学CR®神经调控装置的图像。

CR，协调复位。

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建议佩戴该装置至少4小时

每日的

安慰剂对照

安慰剂组的参与者也将接受

相同的设备并且被呈现有音调序列。

安慰剂音调将包括500至

4000 Hz范围，但不包括

耳鸣音调。还将提供安慰剂音调

以较慢的重复率，并且预测不会

具有与治疗刺激相同的治疗效果。

然而，安慰剂确实代表了一种积极的干预，因为参与者可能会经历某种程度的

佩戴该设备时进行耳鸣掩蔽。

设备安装程序

耳鸣评估和设备编程程序对所有参与者来说都是相同的。个人的

主要耳鸣音高是使用自适应

括号法。首先建立一个“括号，纯音”

从500到12000赫兹的频率以

以500Hz的步长进行上升/下降扫描，

参与者选择与他们的音调相似的音调

耳鸣感知器。一旦建立了这个支架

使用两种交替的强制选择方法来确定

主要耳鸣音高。一旦一个优势球场是可靠的

经识别，专有软件使用算法

编程一组四种刺激音调，跨越以上

并且低于耳鸣音高。音调就是响度

匹配，使得参与者主观地将每个

音调要柔和但可听见。所有音调都是

相互比较以确保相等的响度。

所有参与者都接受双侧刺激。单侧耳鸣的参与者（经历

一只耳朵）将被规定用

同样的处方。双侧耳鸣的参与者

耳朵之间的音高相差超过200赫兹

每种都需要不同的刺激处方

耳朵所有没有感觉到耳鸣的参与者

在耳朵里会有双边刺激

相同的处方（图3）。

将按计划间隔重新评估参与者

在试验的36周内（图1），或在

如果他们经历耳鸣音调的明显变化，则会出现间歇。设备处方将在重新评估

每次就诊，当耳鸣音调发生变化时

将进行相应调整。当参与者的耳鸣音调增加超过

设备，即10.5kHz或以上的耳鸣，参与者将暂停使用该设备2周，并将

然后重新评估。如果在这个评估中耳鸣仍然存在

当频率达到或超过10.5kHz时，参与者将退出

从审判中解脱出来。

主要结果测量

疗效的主要衡量标准将是THQ的变化

基线和第12周之间的得分。在编写资助申请议定书时，这份问卷是对

耳鸣严重程度、对治疗相关变化的反应，

重新测试的可靠性为0.93[24]。样品

尺寸根据之前的试验数据使用

这一措施[18]。

图3耳朵之间耳鸣感知差异的设备拟合协议。如果耳鸣被确定为中枢性（不在耳朵里），那么只有

需要对一只耳朵进行评估。

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次要结果测量

问卷调查

世界卫生组织（WHO）

Life BREF（WHOQOL-BREF）是一份26项问卷

在四个领域测量自我感知的生活质量

（身体健康、心理、社会关系、环境），重测可靠性为0.66至0.80[25]。

在英国，THI是最常见的临床工具

用于诊断，有时用于结果评估

[26]. 这是衡量耳鸣严重程度的25项指标

重测信度为0.93。

我们还将增加耳鸣功能指数（TFI）

评估组的问卷[27]。这25项

调查问卷是最近开发的一个敏感问题

耳鸣痛苦的治疗相关变化的测量

在13个点处定义了临床上显著的变化。它

也是耳鸣严重程度的诊断工具，具有0.97的高测试再测试可靠性。

参与者还将获得纸质日记

并要求并要求记录他们每天使用该设备的情况，并记录

对其可用性的任何经验或评论。

耳鸣响度和音高的心理声学测量

除了作为

耳鸣的装置安装程序、基线和变化

质量（响度、带宽、主音）也会

使用由开发的耳鸣测试仪进行评估

Roberts等人[11]。对于响度匹配，参与者

调整11个声音片段的级别（中心频率500

至12000Hz），直到每一个被感知为等于

耳鸣的声音。然后根据在听力损失很小或没有听力损失的单个频率下的匹配值来计算感觉水平

频率与主要耳鸣音高相距甚远。

接下来，表示带宽的耳鸣频谱是

通过要求参与者对

使用

100分制。然后可以将带宽计算为

耳鸣频谱中所有频率的SD，其中

每个频率都按其相似百分比进行加权

参与者识别的耳鸣音高（比较

[28]). 主要耳鸣音高被视为频谱中具有最高相似性评级的频率。

脑电图自发振荡活动

为了评估自发振荡活动的变化，EEG

将使用神经扫描系统（SynAmps2

8050型，Compumedics Neuroscan，北卡罗来纳州夏洛特市，

USA），具有66个等距的头皮电极。脑电图将

在基线和12周随机对照试验结束时进行

对于前50名参与者（25名干预，25名安慰剂）

诺丁汉1号中心。在为期12周的访问中，

脑电图将在行为评估后进行

从刺激中至少休息2小时。在录音过程中，参与者将坐在一个安静、黑暗的地方

隔音隔间，让他们睁开眼睛并接受指导

将他们的目光固定在他们面前的一个标记点上。A.

中央正面电极将用作接地和

鼻尖电极作为参考，两个额外的电极将放置在眼睛下方以监测眼睛的运动。电极阻抗将保持在以下

记录开始前5 kΩ。脑电图记录

将在连续10分钟的时间内收集

0.5至200Hz的通带并且以1000Hz的采样率进行数字化。

统计方法、数据分析和报告

将进行分析，包括所有100名参与者

符合研究标准并安装了该设备的人员。参与者在研究完成前离开

不会被替换。任何缺失的数据都将被估算

使用期望最大化方法，该方法假设部分缺失的正态分布

数据和基于可能性的推断

分布（最多25次迭代，在SPSS中执行

v16.0，IBM，Armonk，美国）。效应大小将使用Cohen的d进行计算，并使用

两组。

试验完成后，申办方将使用

尽一切合理努力确保研究的适当发表。制造商对

稿件将在提交前征求。然而

调查人员有权公布

根据协议进行的统计分析，

它们是积极的还是消极的，以及

他们支持或否定

制造商

将报告参与者的基线特征

作为描述性统计，包括但不限于年龄，

性别、听力水平、焦虑、抑郁、药物治疗，

耳鸣持续时间、耳鸣严重程度、耳鸣占主导地位

音调和耳鸣响度估计。各组之间的比较将评估随机化的可比性达到的程度。

疗效分析

我们的主要终点和第一次数据分析将是

12周随机对照试验结束。分析将涉及

组内和组间比较总结

关于主要和次要结果

使用配对t检验/McNemar’s进行上述详细测量

检验、t检验和方差分析（ANOVA）/KruskalWallis检验分析，视情况而定。此外，（

简单和/或多重）线性回归/一般线性

模型/广义线性模型方法

执行，根据将参与者分组最小化所采用的因素进行适当调整。

霍尔等人2013年试验，14:207第6页，共8页

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第二个终点和计划分析将在

检查12周疗效的24周阶段

对所有100名参与者进行干预。长期效果的最终分析将在试验完成时（36周）对所有100名参与者进行检查。

将进行亚组分析，以确定在临床上表现最好的参与者群体

显著改善。EEG记录（仅对一半参与者进行）将使用EEGLAB[29]进行分析

高级脑电图分析源工具箱（Swartz中心

牛津大学计算神经科学（SCCN）

California San Diego，CA，USA）在MATLAB下运行

（The Mathworks，美国马萨诸塞州纳蒂克）。预处理数据

（高通和低通滤波、离线划时代、伪影校正）将使用EEGLAB[30]中的独立分量分析（ICA）进一步校正伪影。

将在EEGLAB中进行功率分析，以及

所获得的功率谱将被划分以分析归一化EEG频带中的振荡活动。分析

自发振荡活动的来源也将是

在EEGLAB（和/或标准化低分辨率脑电磁断层扫描（sLORETA））中进行。

非参数统计检验将用于检验安慰剂组和干预组之间振荡活动的任何变化的显著差异。在组内

干预前后活动记录的比较

也将被执行。

安全性分析

将记录试验期间发生的不良事件

并根据试验主办方的标准进行报告

医疗器械试验操作规程

（诺丁汉大学医院NHS信托SOP 52）。

讨论

正在使用各种形式的声音和声音强化

用于耳鸣的临床治疗。通常情况下，声音是

用于掩盖耳鸣（引入足够的声能来掩盖耳鸣的感觉，并提供

暂时缓解），部分掩盖耳鸣（减少感觉，使患者能够调整或“习惯”

声音），或促进放松或分散注意力

远离耳鸣声音[31]。此类方法

明确针对耳鸣的心理成分（

负面情绪反应），但与

耳鸣产生的任何假定的生理机制。然而，声学CR®神经调控明确

靶向耳鸣的生理标志物、大脑中病理同步振荡活动的生理标志[32-35]，

可通过脑电图测量。

为CR®的疗效提供高水平的证据

神经调控，这里描述的RCT是设计的

以满足报告试验综合标准（CONSORT）声明[36]中规定的报告标准。RCT的设计也针对最近的呼叫

耳鸣社区[37]内的一项国际标准，以动力、盲法随机对照试验的形式

将有意义的和经过验证的成果衡量标准相结合

最佳捕捉耳鸣的临床意义和变化

知觉和相关生理学。

试用状态

该试验目前正处于招募阶段。

缩写

方差分析：方差分析；BAI:Beck焦虑量表；BDI-II：贝克

抑郁症清单；CONSORT：报告试验的综合标准；

CR：协调复位；脑电图：脑电图；耳鼻喉科：耳朵、鼻子和

咽喉ICA：独立成分分析；LTE：长期扩展；

NHS：国家卫生服务；美国国立卫生研究院；

NRES：国家研究伦理服务；PTA：纯音平均值；

随机对照试验；斯沃茨计算中心

神经科学SD：标准偏差；sLORETA：标准化低分辨率

脑电磁断层扫描；SOP：标准操作程序；

TFI：耳鸣功能指数；THI：耳鸣障碍清单；THQ：耳鸣

残疾人问卷；伦敦大学学院：伦敦大学学院；世界卫生组织：世界卫生

组织WHOQOL-BREF：世界卫生组织生活质量-BREF。

相互竞争的利益

DJH、DM和DAH获得了耳鸣诊所的行业资助

（布鲁克·亨德森集团，英国雷丁）和适应性神经调控

GmbH（ANM），德国科隆）进行这项试验。RHP和HT是

用于这笔资金。

作者的贡献

DJH、DM和DAH开发了该协议。起草了DJH、RHP、HT和DM

手稿。所有作者都为手稿的最终编辑做出了贡献，

并阅读并批准了最终手稿。

鸣谢

DJH和DAH由国家卫生研究所资助

（美国国立卫生研究院）生物医学研究单位项目。所表达的观点是

作者，而不一定是国家医疗服务体系（NHS）的作者，

美国国立卫生研究院或卫生部（DH）。

作者详细信息

1国家卫生研究所（NIHR）诺丁汉听证会

诺丁汉大学生物医学研究室，Ropewalk House，113

The Ropewalk，诺丁汉NG1 5DU，英国2

伦敦大学学院

EEG记录（仅对一半参与者